Аннотация:

Цель исследования: провести доклинические и визуализационные испытания комплекса транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N’,N’-тетрауксусной кислоты (ДЦТА) как универсального контрастного препарата для MP-томографической и однофотонной эмиссионной визуализации, с MN (цикломанг) и ^99mTс (циклотех).

Материал и методы: комплекс транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N’,N’-тетрауксусной кислоты (ДЦТА) был синтезирован на кафедре органической химии НИ ТПУ, по оригинальной технологии в нанопорошковой фазе с использованием карбоната марганца (II), или генераторного элюата ^99mTс, и NaH₂ЦТА, с получением в итоге 0,5 М раствора Мn-ДЦТА или ^99mTс-ДЦТА. В экспериментах на лабораторных мышах определялись величины LD50.

Было проведено визуализационное исследование у 4 кошек и 3 собак с злокачественными новообразованиями органов грудной клетки и у одной собаки с опухолью мостомозжечкового угла слева. Всем им выполнено последовательно МРТ с контрастным усилением Мn-ДЦТА и ОФЭКТ - с ^99mTс-ДЦТА.

Результаты: для препарата Циклотех LD50 >18/мл/кг, для 0,5М раствора Мn-ДЦТА показатель LD50 достоверно превышает 16,9 мл/кг массы. Изменений содержания марганца в плазме крови крыс при введении им Мn-ДЦТА, не происходило. Величины LD50 позволяют отнести препарат в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. к группе 4 (малоопасные вещества). В обоих случаях в диапазоне физиологических pH константа термодинамической устойчивости >19,3.

При исследованиях у животных при МРТ индекс усиления Т1-взвешенного спин-эхо изображения опухоли во всех случаях превосходил 1,7 (в среднем 1,82±0,10). При расчете индекса «опухоль/фон» для ^99mTс-ДЦТА он составил 2,6-7,3 (в среднем 4,12±1,05).

Заключение: комплексы ДЦТА с марганцем (II) – для контрастирования в МРТ и с ^99mTс – для ОФЭКТ - обладают неотличимыми фармакокинетическими свойствами, нетоксичны, не диссоциируют в физиологических средах и могут быть в дальнейшем использованы для контрастирования при мультимодальных МРТ-ОФЭКТ исследованиях. Комплексообразователи ^99mTс с константами термодинамической устойчивости более 16 могут в ближайшей перспективе послужить важным источником для разработки парамагнитных контрастных препаратов на основе Мn.

Список литературы

1.     Панов В.О., Шимановский Н.Л. Диагностическая эффективность и безопасность макроциклических гадолинийсодержащих магнитно-резонансных контрастных средств. Вестник рентгенологии и радиологии. 2017; 98(3): 159-166.

http://doi.org/10.20862/0042-4676-2017-98-3-159-166

2.     Шимановский Н.Л., Епинетов М.А., Мельников М.Я. Молекулярная и нанофармакология. М. 2009; 624.

3.     Национальное руководство по радионуклидной диагностике. Т.1. (Под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова). Томск. STT Publ. 2010; 432.

4.     Литвиненко И.В. Возможности ОФЭКТ-КТ в диагностике стенозов коронарных артерий. Медицинская визуализация. 2015; (2): 53-66.

5.     Наркевич Б.Я., Рыжков А.Д., Комановская Д.А. и др. Оценка радиационных рисков при проведении ОФЭКТ/КТ костей скелета. Медицинская физика. 2019; 3 (83): 66-74.

6.     Madru R., Kjellman Р, Olsson Е, et al. 99mTc-labeled superparamagnetic iron oxide nanoparticles for multimodality SPECT/MRI of sentinel lymph nodes. J Nucl Med. 2012; 53(3): 459-463.

http://doi.org/10.2967/jnumed.111.092437

7.     Оноприенко А.В., Костеников H.A., Величко О.Б. и др. Использование совмещенных изображений на основе МРТ с контрастным усилением и ОЭКТ с 99mТс-Технетрилом в диагностике злокачественных рецидивных глиом. Медицинская визуализация. 2004; (5): 38-46.

8.     Оноприенко А.В., Величко О.Б., Минин С.М., и др. Визуальная картина эффективного медикаментозного лечения низкодифференцированной глиобластомы головного мозга при совмещении контрастированной МРТ с 99mТс-Технетрилом. Медицинская визуализация. 2006; (2); 99-103.

9.     UssovW.Yu., Belyanin M.L., Bezlepkin A.I. et al. Magnetic Resonance Imaging of Brain Involvement in Dogs Using Paramagnetic Contrast Enhancement with Mn(II)-DCTA. Bull.Exp.Biol.Med. 2016; 161: 715-718.

http://doi.org/10.1007/s10517-016-3492-1

10.   Белянин М.Л., ФедущакТ.А., Филимонов В.Д. и др. Твердофазное нанодисперсное получение и оценка свойств комплекса марганца с диэтилентриаминпентауксусной кислотой как контратсного препарата для магнитно-резонансной томографии. Сибирский медицинский журнал (Томск). 2008; 23(2): 33-36.

11.   Зевацкий Ю.Э., Самойлов Д.В. Эмпирический метод учета влияния растворителя на константы диссоциации карбоновых кислот. Журнал органической химии. 2008; 44(1): 59-68.

12.   Kaviani S., Shahab S., Sheikhi M., Ahmadianarog M. DFT study on the selective complexation of meso-2,3-dimercaptosuccinic acid with toxic metal ions (Cd2+, Hg2+ and Pb2+) for pharmaceutical and biological applications. Journal o f Molecular Structure. 2019; (1176): 901-907.

13.   Миронов A.H. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М. Гриф и К. 2012; 944.

14.   Россотти Ф., Россотти X. . Определение констант устойчивости и других констант равновесия в растворах. - М. Мир. 1965; 564.

15.   Medixant. RadiAnt DICOM Viewer [Software]. Version 2020.1. Mar 9, 2020.

https://www.radiantviewer.com

16.   Ehman E.C., Johnson G.B., Villanueva-Meyer J.E. et al. PET/MRI: Where might it replace PET/CT? J Magn Reson Imaging. 2017 Nov;46(5):1247-1262.

http://doi.org/10.1002/jmri.25711

17.   Hochhegger B., Alves G.R., Irion K.L. et al. PET/CT imaging in lung cancer: indications and findings. J.Bras.Pneumol. 2015; 41(3): 264-74.

http://doi.org/10.1590/S1806-37132015000004479

18.   Аншелес A.A., Сергиенко В.Б. Интерпретация перфузионной ОЭКТ миокарда с КТ-коррекцией поглощения. Вестник рентгенологии и радиологии. 2020; 101(1): 6-18.

http://doi.org/10.20862/0042-4676-2020-101-1-6-18

19.   Усов В.Ю., Синицын В.Е., Обрадович В. и др. Оценка реактивности кровотока головного мозга с помощью аденозиновой пробы у пациентов со стенозом сонных артерий по данным МРТ и эмиссионной томографии с 99mТс-ГМПАО. Вестник рентгенологии и радиологии. 2000; 81(6): 4-9.

20.   Berry D.J., Torres Martin de Rosales R., Charoenphun P., Blower PJ. Dithiocarbamate complexes as radiopharmaceuticals for medical imaging. Mini Rev Med Chem. 2012; 12(12): 1174-1183.

http://doi.org/10.2174/138955712802762112

21.   Бурилова E.A., Зиятдинова А.Б., Зявкина Ю., Амиров Р.Р Влияние водорастворимых полимеров на образование комплексонатов марганца(II) в растворах. 1 .Комплексы с ЭДТА. Ученые записки Казанского университета. Серия: Естественные науки. 2013; 155(2); 10-25.

22.   Белянин М.Л., Првулович М., Карпова ГВ. и др. Синтез и оценка мангапентетата как парамагнитного контрастного препарата для MP-томографии. Диагностическая и интервенционная радиология. 2008; 2(1): 75-86.

23.   Меерович И.Г., Гуляев М.В., Меерович Г.А. и др. Исследование контрастных агентов на основе производных фталоцианинов для магнитно-резонансной томографии. Российский химический журнал. 2013. 57(2): 110-114.

24.   Усов В.Ю., Белянин М.Л., Кодина Г.Е. и др. Магнитно-резонансная томография мокарда с парамагнитным контрастным усилением Мn-метоксиизобутилизонитрилом (Мn-МИБИ) в эксперименте. Медицинская визуализация. 2016; (1): 31-38.

25.   Усов В.Ю., Безлепкин А.И., Коваленко А.Ю. и др. Доклиническое исследование парамагнитного контрастного усиления комплексом Мn (II) с димеркаптоянтарной кислотой при магнитно-резонансной томографии первичной опухоли и метастатических поражений при раке молочной железы. Лучевая диагностика и терапия. 2020; (1 (11)): 70-77.

http://doi.org/10.22328/2079-5343-2020-11-1-70-77

26.   Усов В.Ю., Белянин М.Л., Филимонов В.Д. и др. Теоретическое обоснование и экспериментальное исследование комплекса Мn (II) с гексаметилпропиленаминоксимом в качестве парамагнитного контрастного средства для визуализации злокачественных новообразований. Лучевая диагностика и терапия. 2019; (2 (10)): 42-49.

http://doi.org/10.22328/2079-5343-2019-10-2-42-49

27.   Серебренников В.В. Химия редкоземельных элементов (скандий, иттрий, лантаниды). Томск. Изд-во ТГУ. 1959; 531.

28.   Батырева В.А., Козик В.В., Серебренников В.В., Якунина Г.М. Синтезы соединений редкоземельных элементов. Томск. Изд-во ТГУ. 1983; 144.

29.   Усов В.Ю., Белянин М.Л., Безлепкин А.И. и др. Исследование комплекса Мn-транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N’,N’-тетраацетата (цикломанга) в качестве парамагнитного контрастного препарата для магнитно-резонансной томографии. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76(10): 32-38.

Аннотация:

Проведено экспериментальное исследование 0,5 М раствора Мn(II)-ДТПА (мангапен-тетат, ™Pentamang) с целью оценки возможностей его применения в клинической прак-тике в качестве МР-контраста, альтернативного потенциально токсичным препаратам гадолиния. Токсичность мангапентата изучалась на крысах, мышах и кроликах. Для сравнительной оценки FM-релаксивности растворов Мn(II)-ДТПА и Gd(III)-ДТПА (Magnevist) использовали стеклянные фантомы с растворами контрастного препарата различного разведения. Количественная оценка контрастирующего эффекта Мn(II)-ДТПА производилась in vivo на кроликах (п = 12), здоровых собаках (п = 5) и собаках со злокачественными новообразованиями (п = 5). Исследования острой токсичности Мn(II)-ДТПА показали, что LD50для крыс превышает 10 мл/кг, что очень близко к LD50 Gd(III)-ДТПА. В фантомных тестах мангапентетат и гадобутарол также дают сравнимые результаты. В эксперименте введение мангапентетата значительно улучшало МР-визуализацию почечной ткани у здоровых кроликов, хорошее накопление Мn(II)-ДТПА наблюдалось в ткани злокачественных опухолей грудной полости у собак.

Таким образом, мангапентетат может быть применим в качестве контраста-парамагнетика для МРТ и заслуживает дальнейшего изучения входе клинических исследований. 

Список литературы

1.     Синицын В.Е., Корниенко В.Н., Никитин В.Г. и др. Применение Омнискана (гадодиамида) в магнитно-резонансных исследованиях центральной нервной системы. Вест. рентгенол. радиол. 1995; 4: 5-11.

2.     Runge V.M., Muroff L.R., JinkinsJ.R. Central nervous system: review of clinical use of contrast media. Top. Magn. Reson. Imaging. 2001; 12 (4): 231-263.

3.     Griebsch I., Brown J., Boggis C. et al. Costef-fectiveness of screening with contrast enhanced magnetic resonance imaging vs X-ray mammography of women at a high familial risk of breast cancer. Br. J. Cancer. 2006; 95 (7): 801-810.

4.     Скальный А.В. Химические элементы в физиологии и экологии человека. М.: Мир. 2004.

5.     Solomon G.J., Rosen P.P., Wu E. The roleof gadolinium in triggering nephrogenicsystemic fibrosis/nephrogenic fibrosingdermopathy. Arch. Pathol. Lab. Med. 2007;131 (10): 1515-1516.

6.     Grobner T, Prischl F.C. Gadolinium andnephrogenic systemic fibrosis. Kidney. Int.2007; 72 (3): 260-264.

7.     Kimura J., Ishiguchi T., Matsuda J. et al.Human comparative study of zinc and copperexcretion via urine after administration ofmagnetic resonance imaging contrast agants.Radiat. Med. 2005; 23 (5): 322-326.

8.     Kang J.F., Young S.; Gorg C. et al. Studies offactors affecting the design of NMR contrastagents: manganese in blood as a modelsystem. Magn. Reson. Med. 1984; 1 (3): 396-409.

9.     Koenig S.H., Baglin C., Brown R.D. et al.Magnetic field dependence of solvent protonrelaxation induced by gadolinium (3+) andmanganese (2+) complexes. Magn. Reson. Med.1984; 1: 496-501.

10.   Lin Y.J., Koretsky A.P. Manganese ionenhances Tl-weighted MRI during brain acti-vation: an approach to direct imaging of brainfunction. Magn. Res. Med. 1997; 38 (3): 378-388.

11.   Silva A.C., Lee J.H., Aoki I., Koretsky A.P.Manganese-enhanced magnetic resonanceimaging (MEMRI): methodological and practical considerations. NMR Biomed. 2004;17 (8): 532-543.

12.   Rocklage S.M., Cacheris W.P., Quay S.C. et al.Manganese (II) N,N'-dipyridoxylethylenediamine-N,N'-diacetate 5,5'-bis (phosphate).Synthesis and characterization of a paramagnetic chelate for magnetic resonance imagingenhancement. Inorg. Chem. 1989; 28:477-485.

13.   Elizondo G., Fretz C.J., Stark D.D. et al.Preclinical evaluation of MnDPDP: new paramagnetic hepatobiliary contrast agent forMR imaging. Radiology. 1991; 178 (1): 73-78.

14.   Pomeroy O.H., Wendland M., Wagner S. et al. Magnetic resonance imaging of acute myocar dial ischemia using a manganese chelate, Mn-DPDP. Invest. Radiol. 1989; 24: 531-536.

15.   Toft K.G., Hustvedt S.O., Grant D. et al.Metabolism and pharmacokinetics of MnDPDP in man. Acta. Radiol. 1997; 38: 677-689.

16.   Small W.C., DeSimone-Macchi D., Parker J.R.et al. A multisite phase III study of the safetyand efficacy of a new manganese chloride-based gastrointestinal contrast agent for MRIof the abdomen and pelvis. J. Magn. Reson.Imaging. 1999; 10: 15-24.

17.   Gallez B., Baudelet C., Adline J. et al.Accumulation of manganese in the brainof mice after intravenous injection of manganese-based contrast agents. Chem. Rev.Toxicol. 1997; 10 (4): 360-363.

18.   Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К.Справочник биохимика. М.: Мир. 1991; 338.

19.   Caravan P., EllisonJ.J., McMurry Th.J., LaufferR.B. Gadolinium (III) Chelates as MRIContrast Agents: Structure, Dynamics, andApplications. Chem. Rev. 1999; 99: 2315.

2 0. Касаткин А.Г. Основные процессы и аппараты химической технологии. М.: Химия. 1998.

21.   Petersson H., Slone R.M., Spanier S. et al.Musculoskeletal tumors: T1 and T2 relaxationtimes. Radiology, 1988; 167 (4): 783-785.

22.   Кармазановский ЕЕ Компьютерная томография - основа мощи современной рентгенологии. Мед. визуализация. 2005; 6: 139-145.

23.   Ленская О.П. Радиоизотопные и термографические исследования при раке молочнойжелезы. Мед. радиол. 1981; 26 (12): 35-38.

24.   Максимов Н.И., Лясс Ф.М. Гамма-энцефалография в диагностике рецидивов опухолей мозга. Мед. радиол. 1977; 22 (6):75-82.

25.   Jenkinsson I.S., Wright P., Sorby P. 99mTc-DTPA in cerebral scanning. Int. J. Nucl. Med.ol. 1975; 2 (4): 175-178.

26.   Wolfstein R.S., Tansescu D., Sakimura I.T. et al.Brain imaging with 99mTc-DTPA: a clinicalcomparison of early and delayed studies. J.Nucl. Med. 1974; 15 (12): 1135-1137.

27.   Kim E.E., Domstad P.A., Choy Y.C. et al.Differential accumulation of 99mTc-DTPAand 99mTc-pyrophosphate within cerebraland cranial lesions: concise communication. J.Nucl. Med. 1980; 21 (9): 838-840.

28.   Weinmann H.J., Brasch R.C., Press W.R.,Wesbey G.E. Characteristics of gadolinium-DTPA coplex: a potential NMR contrast agent. Am.J. Roentgenol., 1984; 142 (3): 619-624.